호르몬 신호를 세포로 전달하는 G단백질 연결 수용체(G protein coupled receptor, GPCR) 활성을 억제해 경조직을 생성하는 세포 분화를 유도하고 뼈와 치아의 재생에 관여하는 유전자 발현을 촉진할 수 있다는 연구결과가 발표됐다.

연세대학교 치과대학 보존과학교실 김도현 교수와 서울대학교 치의학대학원 구강미생물학 및 면역학교실 김진만 교수‧박소영 연구원, 차의과학대학교 정형외과학교실 이순철 교수 공동 연구팀은 GPCR의 활성도를 조절하며 경조직 생성 유전자의 발현 정도를 파악하는 연구를 진행했다. 

우선 세포의 유전자를 분석하는 마이크로어레이(microarray) 판독을 통해 치아 안쪽에 자리한 치수줄기세포(human dental pulp stromal cell, hDPSC)에서 나오는 484종의 GPCR을 파악했다. 그중 발현량이 가장 많은 클래스(class) A GPCR을 발견했다.

연구팀은 클래스 A GPCR을 타깃으로 하는 GPCR 억제제를 치수 및 골수줄기세포에 투여했다. 그 결과 BMP-2, OCN, OPN, DMP1, DSPP 등 뼈와 치아의 재생과 관련된 유전자들의 발현량이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.

이어 차세대 염기 서열 분석(next generation sequencing, NGS)을 통해 GPCR 억제제가 경조직 재생 유전자를 발현하는 과정도 확인했다. GPCR을 억제하게 되면, 세포 내 신호전달체계인 PI3K, AKT, MDM2 단백질이 함께 억제되고 결국에는 p53 단백질이 증가한다. 

이때 p53이 증가하면서 경조직을 생성하는 유전자의 발현량도 함께 늘어나는 것으로 나타났다.

(A) GPCR 억제제를 통한 경조직 재생 기전

GPCR 억제제를 투여하면 세포 내 신호전달체계를 따라 PI3K, AKT, MDM2 단백질이 순차적으로 감소하고, 결과적으로 p53 단백질이 증가하여 줄기세포의 경조직 생성 세포로의 분화를 촉진한다.

(B, C) GPCR 억제제 투여시 치아 경조직 및 골조직 생성량 비교

(B) 성견 치아에 GPCR 억제 약물을 투여한 경우 투여하지 않은 대조군과 비교하여 많은 양의 경조직이 재생되는 것을 확인했다.

(C) 쥐 두개골 결손부에 GPCR 억제 약물을 투여한 경우 투여하지 않은 대조군과 비교하여 많은 양의 골조직이 재생되는 것을 확인했다.

반대로 GPCR을 활성화하면, PI3K, AKT, MDM2 단백질도 활성화돼 p53 단백질이 감소하는데, 이러한 증감 관계 분석을 기반으로 p53 단백질의 증가가 경조직 생성 유전자의 발현량과 연관 있음을 확인할 수 있었다.

경조직 생성 유전자의 발현 기전을 확인한 연구팀은 GPCR 억제제를 마우스의 두개골 결손부위와 개의 치아에 주입했고, 그 결과 억제제를 투여하지 않은 대조군과 비교해 새로 자라난 뼈와 치아 조직의 양이 현저하게 증가했다.

김도현 교수는 “이번 연구는 약물 개발에서 가장 많이 활용하는 GPCR을 뼈와 치아 등 경조직 재생과 연결지어 연구한 첫 연구이다.”라며, “동물 실험을 통해 실제 경조직 재생 효과를 확인한 만큼 실제 상용화될 수 있는 약물 개발에 더욱 박차를 가할 것이다.”라고 말했다.

이번 연구는 연구팀이 2023년 치수줄기세포의 옥시토신 수용체 활성 조절을 통한 치아 경조직 재생 기전을 밝힌 것에 이은 후속 연구다. 

과학기술정보통신부 한국연구재단 기초연구실지원사업 및 보건복지부 보건산업진흥원 치의학 의료기술 연구개발사업의 지원을 받아 진행됐다.

이번 연구 결과는 생체재료분야 국제학술지 ‘Biomaterials(IF 14.0)’ 최신호에 게재됐다.

한편 세포막에 존재하는 GPCR은 세포 밖의 호르몬 신호를 세포 내로 전달하는 역할을 한다. 

우리 몸의 다양한 반응에 관여해 신약 개발에서 가장 많이 연구하는 단백질로 꼽힌다. 

하지만 현재까지 뼈나 치아와 같은 경조직 재생 분야 연구에서 활용한 사례는 없다.

[메디컬월드뉴스 김영신 기자]