스트레스 반응 전사인자 ATF3의 과발현이 심장비대와 전기적 기능 이상을 유발해 비후성 심근병증과 유사한 표현형을 나타낸다는 사실이 제브라피쉬 동물모델을 통해 세계 최초로 규명됐다.

◆ATF3 과발현, 심실 크기 최대 3배 키워

질병관리청 국립보건연구원 만성질환융복합연구부 연구팀은 사람의 ATF3 유전자를 심장에서 특이적으로 발현하는 형질전환 제브라피쉬를 제작해 성체 심장을 분석했다. 

ATF3(Activating Transcription Factor 3)는 세포가 스트레스 자극을 받을 때 발현이 증가하며, 다른 유전자의 발현을 조절하는 전사인자다.

분석 결과, ATF3 과발현 제브라피쉬는 정상 개체와 비교해 심실 크기가 약 2.5~3배 증가하고, 심근세포 크기도 유의미하게 커지는 심장비대가 확인됐다. 

조직 분석에서는 심장 근섬유 구조 손상, 섬유화 증가, 대식세포 침윤도 관찰됐다.

◆긴 QT 증후군 유사 전기기능 이상도 확인

▲QT 간격 연장

심전도 분석에서는 QT 간격이 유의미하게 길어지는 긴 QT 증후군과 유사한 특징이 나타났다. 

QT 간격 연장은 심장의 전기적 기능 이상을 시사하는 지표로, 비후성 심근병증 환자에서 흔히 관찰되는 소견이다.

▲ATF3 과발현, 심장비대와 연관 

전사체 분석 결과 세포사멸 관련 유전자 발현은 감소하고, 세포 증식 및 발달 관련 유전자 발현은 증가하는 양상이 확인됐다. 

연구팀은 이를 근거로 ATF3 과발현이 심근세포를 포함한 심장세포의 비정상적인 증식을 동반한 심장비대와 연관될 수 있다고 분석했다. 

연구책임자인 김원호 만성질환융복합연구부장은 “이번 연구는 제브라피쉬에서 ATF3에 의한 심장비대 기전을 처음으로 밝힌 데 큰 의미가 있다”며 “제브라피쉬 모델은 사람에서 발견된 유전자 변이의 기능을 빠르게 확인하고 대규모 약물 스크리닝에도 활용할 수 있어 질환 연구에 매우 유용하다”고 밝혔다.

임승관 질병관리청장은 “이번 연구는 심혈관질환에 대한 이해를 한층 심화시키는 중요한 성과”라며 “관련 연구를 적극 지원하고, 연구 결과가 실제 환자 치료에 기여할 수 있도록 최선을 다하겠다”고 말했다.

이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘Scientific Reports’(2026년, 제16권 3143호)에 게재됐다.

◆제브라피쉬, 심혈관 유전자 연구의 핵심 모델

비후성 심근병증은 심장 근육이 비정상적으로 두꺼워져 심장 기능 저하를 일으키는 유전성 질환으로, 500명당 약 1명이 발생하는 것으로 추정된다. 

ATF3는 그간 마우스 및 세포 실험에서 심혈관질환과의 연관성이 보고됐으나 연구 결과가 상충되는 경향이 있어 척추동물 모델에서의 체계적인 규명이 필요한 상황이었다.

제브라피쉬는 사람 유전자와 약 70%가 유사하고, 질병 관련 유전자의 약 82%가 보존돼 있어 유전성 심혈관질환 연구에 적합한 척추동물 모델로 평가받는다. 

유전자 조작이 용이하고 대규모 약물 스크리닝에도 활용 가능하다는 점도 장점으로 꼽힌다.

국립보건연구원은 :이번 성과를 바탕으로 다양한 만성질환의 발병 기전과 치료 표적을 발굴하는 연구를 지속하고, 제브라피쉬를 활용한 전임상 연구 기반 강화에도 나설 방침“이라고 밝혔다.

[메디컬월드뉴스]