특발성 폐섬유화(증) 진행 과정에서 면역이상 반응을 조절하는 ATF3(활성 전사 조절 인자 3) 유전자의 새로운 기능을 규명한 연구 결과가 발표됐다. 

◆ATF3 결핍…폐섬유화 악화시키는 핵심 기전 규명

질병관리청 국립보건연구원에 따르면 특발성 폐섬유화(증)는 원인이 불분명한 난치성 폐질환으로, 폐 조직이 점차 딱딱해지면서 호흡 기능이 저하되고 진단 후 수년 내 사망에 이를 수 있는 예후가 매우 나쁜 질병이다. 

현재 치료 약물로 피르페니돈과 닌테다닙 두 가지가 사용되고 있지만, 완치는 불가능하고 질병 진행을 늦추는 수준에 그치고 있다.

연구진은 염증이나 스트레스 자극 시 초기에 활성화되는 전사 조절 인자로 알려진 ATF3가 폐에서의 면역기전과 폐섬유화를 어떻게 조절하는지 확인하기 위해 ATF3가 결핍된 실험동물 모델을 이용해 폐섬유화를 유도했다.

▲폐 기능 저하 및 조직 손상 심화

연구 결과 ATF3가 결핍된 실험군에서는 정상군에 비해 폐용량이 약 20~25% 감소하고, 폐 탄성은 약 1.5배 증가하며 폐 순응도는 약 50~60% 감소해 폐가 더욱 딱딱해지는 양상이 확인됐다. 

콜라겐 양도 비결핍 마우스 대비 약 1.4배 증가했으며, 폐포 구조의 붕괴와 조직 밀집이 뚜렷하게 나타나 ATF3 결핍이 폐섬유화 진행을 가속화하고 폐 기능 저하를 심화시킬 수 있음이 드러났다.

▲면역세포 구성 비정상적 변화

ATF3 결핍은 폐 조직 내 염증 반응도 크게 증가시키는 것으로 나타났다. 

염증 초기 반응을 담당하는 호중구가 약 10배 이상 증가하고, 섬유화를 촉진하는 M2c 표현형 대식세포도 6.5배 증가하는 등 면역세포 구성이 비정상적으로 변화했다. 

호중구 유인 염증성 케모카인도 모두 약 2배 이상 증가해 염증 반응이 강화됐으며, 섬유화를 촉진하는 조직재형성 성향의 M2c 대식세포로 분화가 편향되면서 폐섬유화가 가속화되는 것으로 관찰됐다.

◆전사체 분석…면역-염증-섬유화 연결고리 확인

전사체 분석에서도 ATF3 결핍군에서 염증 및 섬유화 관련 유전자 발현이 1.5배 이상 증가하고, 면역·염증 관련 경로가 유의하게 활성화되는 것으로 나타났다. 

ATF3 결핍 마우스의 폐 조직에서 증가한 유전자가 502개, 감소한 유전자가 1,456개로 확인됐다.

연구진은 “폐섬유화 진행 과정에서 면역세포의 염증 반응과 조직 섬유화를 동시에 조절하는 새로운 분자 기전을 규명한 것”이라며 “초기 스트레스에 반응하는 ATF3 유전자가 염증 반응의 과도한 활성화를 억제하고 폐섬유화 진행을 완화하는 핵심 역할을 수행한다는 사실을 확인했다는 점에서 의미가 있다”고 밝혔다.

김원호 만성질환융복합연구부장은 “폐섬유화는 치료가 어려운 만성 폐질환인 만큼 새로운 치료 전략이 매우 중요하다”며 “앞으로도 만성 호흡기 질환의 발생 기전을 규명하고 실제 환자 치료 전략으로 적용 가능한 연구를 지속적으로 추진하겠다”고 설명했다.

이번 연구결과는 알레르기·면역 분야 최상위 국제 학술지 ‘Clinical Science’에 게재됐다. 

[메디컬월드뉴스]

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