최종편집일2024.07.28 (일)
혈액암 환자의 치료 과정에서 발생하는 심각한 합병증인 만성 이식편대숙주질환(cGVHD, Chronic Graft-versus-Host Disease) 환자에게 골수 유래 중간엽 줄기세포(MSCs, Mesenchymal Stem Cells)를 반복 투여하는 방법으로 안전하고 효과적으로 치료할 수 있다는 연구 결과가 발표됐다.
서울성모병원 혈액내과 조석구 교수(교신저자·가톨릭대학교 의생명산업연구원장) 연구팀(공동저자 혈액내과 민기준 교수·이종욱 교수, 소아청소년과 정낙균 교수, 진단검사의학과 오은지 교수, 제1저자 가톨릭의대 중개의학분자영상연구소 김나연 박사)에 의해 발표된 이번 임상연구 결과는 오랜 기간 난제로 여겨져 온 조혈모세포 이식 후 생체 면역 조절에 새로운 접근법을 제시한 것으로 평가받고 있다.
(조석구 교수, 김나연 연구원)
연구팀은 이런 난제를 해결하기 위하여 면역을 조절하는 특성으로 잘 알려진 골수 유래 중간엽 줄기세포를 활용하는 전향적인 1/2상 임상연구를 설계했다.
심각한 스테로이드 불응성 만성 이식편대숙주질환을 경험하고 있는 환자 10명을 연구 대상자로 선정, 정맥 주사를 통해 줄기세포를 2주 간격으로 4회 반복 투여하는 방식을 채택했다.
이는 제한된 효능을 가지는 줄기세포치료제의 한계를 극복하고 치료 효과를 극대화하는 독창적이고 새로운 전략으로 알려졌다.
이번 연구 결과는 기대 이상이었다. 이번 연구에 참여한 모든 환자들에서 심각한 부작용이나 이상 반응은 보고되지 않았으며, 치료 후 8주가 지난 시점에서 모든 환자들은 증상이 개선되고 삶의 질이 향상되는 반응을 보였다.[그림1]
그림1. 골수 유래 중간엽 줄기세포 치료 전후의 동일 환자 피부 외양 변화
A : 줄기세포 치료 전
B : 줄기세포 치료 후 (8주간 4회 반복 투여 후)
[만성 이식편대숙주질환으로 인한 염증성 피부 병변이 현저히 감소하였다.]
뿐만 아니라 절반이 넘는 6명(60%)의 환자가 치료 후 1년간 진행된 추적관찰 기간까지 지속적인 반응을 보였을 뿐 아니라, 그 중 2명(20%)은 증상이 완전히 개선되어 스테로이드를 포함한 모든 면역억제제를 중단하는 우수한 결과를 보였다.
치료에 반응하는 환자들에서는 염증 지표가 감소하는 반응이 확인됐다.[그림2]
그림2. 줄기세포 치료 이후의 각종 염증 지표 변화 양상
[줄기세포 치료 후 염증 지표 변화 추이. 줄기세포 주입 시점으로부터 최대 54주까지 관찰하였으며, 총 9가지의 염증 마커 가운데 C-X-C 모티프 케모카인 리간드 9, 10 (CXCL, C-X-C motif Chemokine Ligand), 종양 억제 인자 2 (ST2, Suppression of Tumorigenicity 2), 분비 인산화 단백질 1 (SPP1, (Secreted phosphoprotein 1), 인터루킨-1 수용체 길항제 (IL-1Ra, Interleukin 1 Receptor Antagonist)가 치료 후 감소 경향을 보였다.]
이번 연구는 스테로이드 치료에 효과를 보이지 않는 만성 이식편대숙주질환 환자들에게 새로운 희망을 줄 수 있을 뿐 아니라, 반복적인 줄기세포 투여가 치료효과를 유지하고 결과를 개선하는데 중요하다는 점을 입증했다.
또한 기존 연구들이 단순히 투여 후 효능 평가 위주였던 반면, 이번 연구는 병태 기전에 입각한 면역분자생물학적 연구까지 포괄함으로써 향후 중간엽 줄기세포를 활용한 다양한 치료의 이론적 근거도 마련했다.
해당 임상연구에 참여한 대상자들에게는 ‘가톨릭마스터세포’라는 명칭의 중간엽 성체 줄기세포치료제가 활용됐다.
가톨릭대학교 의생명산업연구원 세포치료사업단에서 연구개발하여 우수제조관리기준(GMP, Good Manufacturing Practice)을 인증받은 원내 시설에서 자체 제조하는 이 치료제는 생명 윤리 관점에서 성체 줄기세포 분야에만 꾸준히 투자해 온 가톨릭 의과대학의 결실 중 하나로 평가받고 있다.
이번 연구를 주도한 조석구 교수는 “세계적인 수준의 임상 성과를 입증하고 있는 서울성모병원 혈액병원과 국내 최고 수준의 대학 자체 연구 제조시설인 가톨릭세포치료사업단이 협력하여 만성 이식편대숙주질환 치료를 위한 새로운 해법을 제시했다는 것이 기쁘다.”라며, “앞으로도 가톨릭 생명 윤리를 기반으로 환자들에게 희망을 줄 수 있는 다양한 연구를 진행할 예정이다.”라고 밝혔다.
이번 연구는 2016년 식품의약품안전처로부터 학술용 연구자 주도 임상연구로 승인받았으며, 같은 해 보건복지부 첨단 의료기술 개발사업에 선정되어 적극적인 연구비를 지원받아 수행됐다.
이번 연구결과는 ‘International Journal of Molecular Sciences(IF Score 5.6)’ 6월 호에 게재됐다.
한편 만성 이식편대숙주질환은 동종 조혈모세포 이식 후 환자의 정상세포를 공여자의 면역세포(T세포)가 공격하여 발생하는 심각한 자가면역질환이다. 이 질환은 이식 후 30~70% 가량의 환자에서 발생하며, 여러 장기에 걸쳐 다양한 합병증을 발생시키는 것으로 알려져 있다.
이식된 면역체계가 신체를 공격하는 것을 방지하기 위하여 면역조절제인 스테로이드를 사용하는 것이 1차 표준치료이지만 절반 가량(약 50%)의 환자는 효과가 충분하지 않거나 약제 내성으로 인해 지속적인 치료에 어려움을 겪게 된다.
최근 2차 치료요법으로 룩소리티닙(ruxolitinib), 이브루티닙(ibrutinib) 등의 면역을 조절하는 일부 표적치료제들이 등장하였지만, 이런 2차 치료제에도 효과를 보이지 않는 환자들에게는 마땅한 대안이 없어 학계에서는 새로운 치료방안을 찾기 위해 노력해왔다.
[메디컬월드뉴스 김영신 기자]
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