최종편집일2024.12.13 (금)
당뇨병성 신장질환자의 신장 조직에서 과도한 젖산(Lactate) 생성에 의한 젖산산증(Lactic Acidosis)의 발생이 신장기능 저하 지표인 섬유화(Fibrosis) 증가와 사구체 여과율(eGFR) 감소의 주요 원인임이 밝혀졌다.
또 젖산유도단백질 A(LDHA)의 발현을 억제해 젖산산증에 의한 신장 섬유화로 인한 신기능 저하를 개선할 수 있다는 연구 결과가 발표됐다.
질병관리청(백경란 청장) 국립보건연구원(권준욱 원장) 김원호 박사 연구팀은 당뇨병과 고혈압의 주요 합병증인 신장질환 발생을 조기에 예방하고 치료할 수 있는 기술을 개발하기 위해, 한국인 당뇨병성 신장질환(DKD) 환자들의 임상정보·자원을 활용한 연구결과 이같은 내용들을 발표했다.
◆당뇨초기환자 젖산 대사체 직접 분비되는 것 확인
현재까지 당뇨병성신장질환 증상을 진단하는 혈액 생체지표들이 많이 보고되었지만, 대부분은 질환 발생에 따른 결과지표들로 직접적인 발생 원인이나 조기 예측·진단과 예방·중재가 가능한 목표지표로의 보고는 거의 된 바가 없었다.
이에 이번 연구를 통해, 당뇨초기환자에서 젖산 대사체가 직접 분비되는 것을 확인했다.
이는 당뇨병성신장질환자 신장 조직에서 젖산 증가를 통한 섬유화 발생과 신기능 저하와 밀접하게 연관되어 있음을 확인했다.
또 당뇨병성신장질환 실험(렛트 모델, Rat model)에서도 동일하게 젖산 대사조절이상이 신장조직 섬유화 및 신기능 저하의 원인임을 확인했고, 실제 젖산 유도단백질 A(LDHA)의 발현과 활성을 억제해 섬유화를 통한 신기능 저하를 개선시킬 수 있음을 처음으로 확인했다.
◆주요 연구 결과
▲임상정보 및 생체자원 활용 결과
고려대 안산병원 차대룡 교수팀이 한국인 당뇨병성신장질환자 53명과 정상인 16명의 임상정보 및 생체자원(신장조직, 혈액, 소변)을 활용한 결과,(그림 1 참고) 정상인 대비 당뇨병성신장질환자 소변에서 젖산(요로 젖산) 분비(A)가 2.7배 증가했고, 사구체여과율(eGFR)(B)은 2배 이상 감소했다.
요로 젖산 대사체 분비 증가에 따라 사구체 신기능이 감소했다(피어슨 상관계수 r = -0.38, p < 0.0001)(C). </p>
▲콜라겐-IV 발현 증가 VS. WT-1 발현 급감
사구체 여과율 구분 적용에 따른 신장기능 저하의 중증도가 높은 경우, 요로젖산(Urinary Lactate) 분비와 신장조직 섬유화가 일치되게 증가했다. (그림 2 참고)
신장기능저하와 함께 섬유화 마커인 콜라겐-IV의 발현은 증가를 했고, 사구체 내 족세포(podocyte) 기능 마커인 WT-1 발현은 급감했다.
▲젖산유도단백질 A 높은 군 섬유화 증가 VS. WT-1 발현 급감
당뇨병성신장질환자 신장조직에서 젖산유도단백질 A(LDHA) 발현이 신장조직의 사구체와 세뇨관에서 모두 급증했다. (그림 3 참고)
젖산유도단백질 A(LDHA) 발현이 높은 군에서 섬유화(α-SMA)가 증가한 반면, 사구체 여과율과 사구체 족세포(podocyte) 지표인 WT-1의 발현은 급감했다.
▲요로 젖산 대사체 분비 증가 확인 등
당뇨병성신장질환을 유도한 스트렙토조토신(STZ:제1형 당뇨병 유도 대표 약물로 당뇨병성신장질환까지 유도)을 주사한 실험(렛트 모델)에서도 동일하게 요로 젖산 대사체 분비 증가를 확인했다.(그림 4 참고)
또 스트렙토조토신(STZ)-주사 렛트 신장조직에서 LDHA mRNA와 단백질 발현이 급증했고, 렛트 모델 및 사람의 당뇨 초기단계에서부터 요로젖산 분비 증가가 나타났다.
▲젖산산증, 신장섬유화 및 신기능 저하 억제 또는 개선 확인
신장세포 섬유화모델에서 siRNA 전달기술을 이용한 젖산유도단백질 A(LDHA) 발현의 직접 억제와 젖산생성 경로 활성 억제 약물들을 사용해 젖산산증에 의한 신장섬유화 및 신기능 저하가 억제 또는 개선됨을 확인했다. (그림 5 참고)
김원호 박사 연구팀은 “이번 연구 결과는 당뇨병성신장질환 환자에서 신장섬유화에 따른 신기능 저하의 원인으로, 젖산산증의 역할을 처음으로 규명한 연구 결과이다. 나아가 만성신장질환 발생 이전 단계인 당뇨병 단계에서 젖산산증을 소변에서 조기에 진단했다”며, “이를 중재·치료하여 신장섬유화를 통한 신기능 저하를 사전에 예방하고 개선할 수 있음을 처음으로 확인하여 제시한 결과이다”고 밝혔다.
권준욱 원장은 “대표적인 당뇨합병증 중 하나인 만성신장질환 및 말기신부전증은 한번 발생하면, 평생 투석(혈액, 복막)이나 신장이식에 의존해야 하는 건강과 삶의 질이 가장 낮은 질환 중 하나이다”며, “이들 질환 발생을 예방하고 감소시키기 위해서는 주요 원인 질환인 당뇨병 발생을 사전에 예방하고, 관리하는 것이 매우 중요하고, 당뇨병 환자에서의 혈당조절 관리와 합병증 발생을 예방하기 위한 조기 예측 및 진단지표 발굴을 통한 최적의 중재·치료 방법의 마련이 중요하다”고 밝혔다.
이어 “국립보건연구원은 당뇨합병증(만성신장질환, 심뇌혈관질환)에 대한 효과적인 예방관리 및 극복 기술 개발을 위한 국가연구 기반 구축 사업지원을 확대해 나갈 계획이다”고 덧붙였다.
이번 연구 결과는 지난 8월 임상의학(Clinical Medicine) 분야 국제학술지인 ‘중개연구 (Translational Research, 영향력지수 IF 10.171)’지 온라인판에 게재됐다.
한편 만성신장질환은 조기에 치료하지 않으면 투석이나 신장이식이 필요한 말기신부전증으로 진행되고, 심뇌혈관계질환(심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중)의 발생 위험도가 일반인보다 약 11.1배 높은 치명적인 질환이다.
말기신부전증 발생의 주요 원인 질환은 당뇨병(49.8%), 고혈압(20.5%), 사구체신염(8.5%)이다.
고령화 및 서구화된 식습관 등에 따라 유병률이 지속 증가하고 있어, 향후 원인 질환 발생 증가로 인한 폐해는 더 증가할 것으로 예상한다.
만성신장질환에서 말기신부전증으로 진행하는 주요 기전으로 신장 섬유화가 알려져 있지만 정확한 발생 원인과 이를 치료하는 약물은 아직 없는 상황이다.
또 가장 흔한 당뇨병원인 신장질환은 고혈당과 함께 시작하여 매우 서서히 진행하므로, 증상이 악화되기 전까지는 환자 스스로가 특별한 증상을 느끼지 못해 치료 시기를 놓치는 경우가 많다.
이로 인해 신장기능을 잃고 평생 투석치료를 해야하는 말기신부전증에 이르게 되는 가장 위험한 당뇨합병증으로 여겨지고 있다.
따라서, 당뇨 이전 또는 당뇨 초기 단계에서부터 사전에 신장기능 저하를 예방관리 또는 중재치료 할 수 있는 방안을 찾는 것이 매우 중요하다.
[메디컬월드뉴스 김영신 기자]
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