암세포의 글루타민 대사 조절에 따른 종양미세환경 내 세포외기질 단백질의 리모델링기전을 밝히고 글루타민 대사 억제제의 항암 효과를 높일 수 있는 새로운 접근법이 제시됐다. 

경북대병원 내분비대사연구팀[박미향 박사(제1저자), 변준규, 최연경, 박근규 교수]은 암세포가 글루타민 대사가 억제될 경우 YAP/CTGF경로 활성화로 암관련섬유아세포의 활성을 촉진하여 종양내 세포외기질 단백질의 축적과 섬유화가 진행되어 항암제 내성이 발생함을 밝혔다(그림 1). 

글루타민 대사는 해당과정(glycolysis)과 더불어 암대사의 중요한 특징 중 하나이다. 글루타민은 세포성장에 필요한 단백질, 지질, 핵산합성에 필수적이며 포도당 다음으로 세포에너지생성에 중요한 영양소로 작용하기 때문에 글루타민 대사를 표적으로 암 치료제를 개발하고자 하는 연구가 활발히 수행되고 있다. 

그러나 암세포는 글루타민 대사 억제 조건에서 다양한 적응기전을 통해 생존하는 능력이 있어 글루타민 대사억제제의 임상적 적용이 쉽지 않은 상태이다.

이에 연구팀은 암세포에서 글루타민 대사를 억제할 경우, 히포 (HIPPO) 신호전달에 관여하는 YAP 단백질의 활성 기전을 밝힘으로써 글루타민 억제제와 병용치료 전략을 제시하고자 했다. 

연구 결과, 글루타민 대사를 타겟으로 할 경우 cAMP/PKA 의존적으로 LATS 인산화가 감소해 YAP이 활성화된 결과 CTGF의 세포외분비가 증가되어 암관련섬유아세포의 세포외기질 단백질 합성을 촉진시켰다. 

또한 동물실험을 통해 글루타민 억제 약물과 YAP 억제제, 항-CTGF 항체를 병용하면 종양 성장을 억제하는데 상승효과가 있음을 입증했다.

(그림1. 글루타민 대사 억제에 의한 YAP 활성 기전 및 섬유화 진행 모식도)

박근규 교수는 “글루타민 대사는 암대사에 중요한 특징이지만, 암세포가 글루타민 대사 억제 환경에서 이를 극복하는 기전이 밝혀지면서 암 치료에 있어 글루타민 대사 억제제의 임상적용은 어려움이 있을 것으로 예상되어 왔다. 하지만, 종양 내 글루타민 이용 차이에 따른 암세포 및 종양기질세포의 반응 기전을 규명한 본 연구의 결과를 통해 글루타민 대사억제제의 한계를 극복하는 병용치료 전략을 세울 수 있을 것으로 기대된다.”라고 밝혔다.  

이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단에서 추진하는 중견연구자지원사업, 선도연구센터 지원사업, 세종과학펠로우십의 지원으로 수행됐다.

이번 연구결과는 미국암연구협회에서 발간하는 ‘Cancer Research (IF: 12.5)’ 7월 29일 온라인 판에 발표됐다.

[메디컬월드뉴스 김영신 기자]

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