최종편집일2024.05.16 (목)
허혈-재관류에 의한 급성 신손상은 높은 장애 및 사망률을 동반하지만, 아직 특정 예방 및 치료 전략이 없는 상태이다. 허혈-재관류 손상이 발생하는 과정에서 반응성 산소종(ROS)의 과도한 축적은 미토콘드리아 기능 장애를 초래하는 것으로 알려져 있다.
최근 연구에서는 세포내 숙신산의 축적이 허혈-재관류 손상 중 과도한 반응성 산소종 생성의 주원인으로 제시됐다.
칠곡경북대학교병원 내분비대사내과 전재한·김민지·이인규(경북대병원) 교수, 광주과학기술원 안진희 교수팀은 미토콘드리아 효소 억제를 통해 숙신산 축적을 차단하여 허혈-재관류로 인한 신장 손상을 예방하는 새로운 접근법을 제안했다.
▲(좌측부터) 경북대 오창주 박사, 칠곡경북대병원 김민지 교수, 경북대 이지민 박사, 광주과학기술원 안진희 교수, 칠곡경북대병원 전재한 교수, 경북대병원 이인규 교수.
피루브산 탈수소 효소 키나아제 4(pyruvate dehydrogenase kinase 4, PDK4)는 세포의 에너지 대사를 제어하는 주요 미토콘드리아 효소로 해당과정 및 산화적 인산화를 연결하는 피루브산 탈수소 복합제(PDC)를 억제하는 효소이다.
이번 연구를 통해 교수팀은 허혈-재관류 신손상 모델 생쥐의 신장조직에서 미토콘드리아 효소인 PDK4 발현이 증가하고, 근위세뇨관 특이적으로 PDK4를 억제하였을 때 신손상이 개선됨을 확인했다.
특히, 교수팀은 PDK4가 억제되었을 때 반응성 산소종 유도 주원인인 숙신산 축적을 억제시켜 ▲반응성 산소종 감소 ▲미토콘드리아 기능 저하 억제 ▲조직 손상 예방 등을 확인했다.
교수팀에서 새롭게 합성한 PDK4 억제제의 예방효과 뿐 아니라 허혈 후 투여 시에도 신장 손상이 완화됨을 확인해 PDK4 억제제의 치료효과도 검증했다.
교수팀은 “이번 연구를 통해 디메틸 숙신산(dimethyl succinate)을 투여하여 세포내 숙신산 축적을 인위적으로 유도했을 때 PDK4 결핍의 효과가 약화되는 것을 관찰했다”며, “이 결과는 숙신산 축적의 억제가 신장을 보호하는데 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다”고 설명했다.
이어 “PDK4 억제는 허혈-재관류로 인한 신장 손상을 예방하는 새로운 방법이며, 이는 숙신산 축적과 미토콘드리아 기능 장애를 감소시키는 방법으로, 신장에 대한 반응성 산소종의 과생성을 억제함으로써 실현된다. 치료제가 알려져 있지 않은 허혈재관류 신손상의 분자세포학적 기전을 연구하여, PDK4라는 새로운 치료표적을 발굴하고 예방 및 치료효과를 검증한 것이 이 연구의 중요한 의의이다”라며, “PDK4 억제제의 임상시험 연구를 예정하고 있어 환자에게 도움이 되는 치료제를 하루 빨리 실용화하는 것이 궁극적인 연구의 목표이다”라고 강조했다.
이번 연구는 생물학연구정보센터(BRIC)의 ‘한국을 빛내는 사람들(한빛사)’에 소개됐다.
이번 연구결과는 신장병 관련 SCIE 최상위 국제학술지 ‘Kidney International(IF=19.6)’에 ‘PDK4 억제를 통한 숙신산 축적과 미토콘드리아 손상을 막는 허혈-재관류 신손상의 새로운 치료법’라는 내용으로 게재됐다.
한편 ‘Kidney International(상위 2.8%)’은 비뇨기/신장과학 분야의 대표 저널인 네이처리뷰신장학(Nature Reviews Nephrology, 상위 0.6%), 유럽비뇨기학(European Urology 상위 1.7%)과 함께 학계에서 최상위 저널로 평가받고 있다.
[메디컬월드뉴스 김영신 기자]
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