최종편집일2024.11.25 (월)
2019년 노벨상 생리·의학상은 윌리엄 캘린, 피터 랫클리프, 그래그 세멘자 3사람에게 돌아갔다.
◆세포가 산소농도에 따른 세포의 생리학적 적응기전과 대사변화 이해 기전 첫 제시
세맨자 교수는 세포내에 산소를 인지하는 분자인 HIF-1a을 발견했고, 래트클리프 는 EPO 역할을 규명했으며, 캐엘린 교수는 HIF-1를 분해하는 VHL 기전을 규명했다.
세 사람의 업적은 세포가 산소농도에 따른 세포의 생리학적 적응기전과 대사변화를 이해할 수 있는 기전을 처음 제시한 것이다. 이를 통해 질병, 특히 빈혈이나 암질환을 이해하고 새로운 치료방향을 정하는데 기여했다.
보다 구체적으로 살펴보면 ▲윌리엄 캘린은 폰히펠린다우 유전자 이상에 따른 선천성 질화부터 암발생 또는 예방에 해당 유전자 역할을 밝혔다.
▲세멘자는 히프1 유전자를 처음 발견하고 위의 폰히펠유전자 관련성을 규명했다.
▲피터 랫클리프는 적혈구 생성 촉진 호르몬인 에리스로포이에틴(erythropoietin)과 함께 관련해 EPO 유전자 연구를 지속해왔다. 특히 저산소증에 EPO 유전자 역할을 규명헸다.
서울아산병원 종양내과 이대호 교수는 “종양분야에서 이들의 연구만으로 면역항암제와 같은 분야에서 특이적인 표적치료제가 개발되지는 않았지만 이들의 연구를 통해 약제 연구가 많은 진척을 이룰 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.
쉽게 설명하면 종양(암덩어리)은 크기가 점점 커지면서 저산소증에 빠지게 된다. 이들은 저산소 상태에서 암 세포가 어떻게 반응하는지를 이해하는데 도움을 준다. 예를 들면 종양세포가 산소가 없는 상태가 되면 치료에 저항성을 가지게 된다. 이들의 연구로 저산소증에 빠진 상태에서는 항암제가 잘 듣지 않는다는 이유를 어느 정도 설명할 수 있게 됐다.
이대호 교수는 “이들 연구를 통해 항암치료나 방사선 치료를 할 때 암은 이미 저산소 상태에 빠져 있을 때 왜 치료제가 잘 안 듣는지, 약제가 효과가 없는지, 항암치료제가 왜 안 듣는지뿐 아니라, 앞으로 어떻게 개선할지, 어떻게 치료효과를 향상할지에 대한 큰 해답을 제시했다고 할 수 있다”고 설명했다.
◆빈혈, 감염, 심근경색, 종양 등 치료제 개발 기여
산소는 세포 내에서 영양소를 에너지로 변화하는데 필요하며, 산소는 열, 새로운 세포 생산, 배아의 성장과 연관되어 있다. 또 환경의 변화에 따른 세포의 산소요구도가 변화하는데, 세포가 이에 적응하는 기전을 규명했다.
일시적으로 산소요구도가 변화하면 이에 적응하는 기전이 필요하다. 고산지대, 빈혈 같은 저산소 상황의 경우 전신적, 국소적으로 저산소증에 빠지는데, 이러한 경우 HIF-1a 분자가 각종 유전자 내에 스위치 역할을 하는 에이치알이 (HRE, hypoxia response element)에 영향을 미친다.
이는 약 300개에 달하는 유전자에 영향을 미치며, 이 중 혈관생성촉진인자(VEGF), 에리스로포이에틴 (Erythropoietin) 유전자 및 해당 기전 (gylcolysis metabolism), 혐기성대사 (anaerobic metabolism) 연관 유전자가 영향을 받는다. 이러한 유전자는 적혈구 생산 촉진, 대사의 변화, 혈관생성 촉진 등을 유도하게 된다.
저산소 상황에서 에리스로포이에틴 (erythropoietin)이 신장에서 분비되어 적혈구 조혈이 촉진된다. 이 분자는 빈혈치료제로 만들어져, 빈혈 환자, 특히 신장병으로 고통 받고 있는 환자에서 빈혈 치료제로 사용되고 있다.
암세포는 저산소 상황에서도 성장을 하는데, 이는 HIF-1a이 작용하여, 암세포가 저산소 사황에서 적응하여 성장하도록 한다. 특히 저산소 상황에서 발현되는 혈관생성촉진인자 (VEGF)는 암의 성장과 밀접한 연관이 있으며, 이 분자는 표적항암제의 표적 대상이다.
산소가 많은 상황에서는 HIF-1a에 OH기가 붙게 되면 VHL유전자에 의하여 분해되어, 저산소에 적응하는 기전이 작동하지 않게 된다.
서울성모병원 진단검사의학과 제갈동욱 교수는 “HIF-1a 유전자는 빈혈, 감염, 상처치료, 심근경색, 종양, 뇌졸중과 연관되어 있어, 이러한 질환의 치료제 개발에 크게 기여했다”고 설명했다.
한편 수상자의 기본적인 소개내용은 다음과 같다.
▲GL Semenza
HIF-1a 발견 및 역할규명. 저산소 상황에서 생산, 고산소 상황에서는 분해되어 없어짐.
hypoxia response element (HRE)에 영향을 미침
300여개 유전자가 있음
VEGF, EPO, gylcolysis, anaerobic metabolism
1956, 뉴욕, 존스홉킨스에서 연구 시작
▲PJ Ratcliffe
의사, 신장전공
EPO 역할 규명
VHL이 감소하는 기전 규명. OH가 HIF-1에 붙고, VHL이 인식하여 HIF-1a 가 분해됨
(oxygen dependent prolyl hyroxylase 효소가 그 역할을 수행함)
HIF-1a 분자 hydroxylation시켜 HIF-1a분자 분해되도록 함
1954 랑카셔 영국, 옥스포드대학 프랜시스크릭연구소
▲WG Kaelin
VHL 기전 규명
VHL이 있어야 HIF-1a 분해가 됨
1956, 뉴욕, 다나파버 연구소에서 연구 시작
[메디컬월드뉴스 김영신 기자]
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