한국애브비(대표이사 강소영) 선택적, 가역적 JAK 억제제이자 1일 1회 경구용 린버크(Rinvoq, 성분명 유파다시티닙, Upadacitinib)가 지난 5일 식품의약품안전처로부터 아토피피부염, 강직척추염 및 건선관절염 치료제로 적응증을 승인받았다고 밝혔다. 

한국애브비 의학부 총괄 강지호 전무는 “이번 린버크의 아토피피부염, 강직척추염, 건선관절염 적응증 승인은 각 질환의 임상시험에서 과학적으로 입증된 유효성과 안전성을 근거로 이루어졌다”며, “이번 승인으로 한국의 더 많은 자가면역질환 환자들의 건강한 일상에 기여할 수 있게 됨을 기쁘게 생각하며, 애브비는 향후에도 지속적인 연구 개발로 다양한 자가면역질환의 해법을 제시할 것이다”고 밝혔다.  

구체적인 내용을 살펴보면 다음과 같다.
◆아토피피부염…중등증에서 중증 아토피피부염 치료제로 승인 
아토피피부염은 재발을 거듭하는 만성 염증성 질환으로 심한 가려움증과 긁힘으로 피부가 갈라지거나 비늘, 진물 등의 증상이 나타나는 질환이다.
소아는 약 25%, 성인은 서구화된 국가에서 3~7%, 우리나라에서 1~3%의 유병률이 나타나고 있다.
린버크는 전신 요법 대상인 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염의 치료제로 승인받았다.
1일 1회의 15 mg용법 용량으로, 국소 코르티코스테로이드(TCS)와 관계없이 사용 가능하며 개별 환자의 증상을 토대로 30 mg을 1일 1회 투여할 수 있다.

이번 승인은 중등증에서 중증 아토피피부염 성인 및 12세 이상 청소년 환자 약 2,500명 대상 제3상 임상시험(Measure Up 1, Measure Up 2 및 AD Up 연구)에서 확인된 유효성 및 안전성을 근거로 이뤄졌다.
린버크 단독요법을 위약과 비교 평가한 Measure Up 1 및 Measure Up 2 연구 (이하 MU1 및 MU2) 및 TCS와의 병용요법 효과를 위약과 비교 평가한 AD Up 연구 (이하 AU)에 따르면, 린버크의 두 가지 용량(15mg/30mg)은 위약 대비 1, 2차 평가변수를 모두 충족했다.
세 건의 연구의 공통 1차 평가지수는 16주차에 기저점 대비 습진 중증도 평가지수(EASI, Eczema Area an Severity Index)에서 최소 75%의 개선, 아토피피부염에 대한 검증된 연구자의 전반적 평가 점수(vIGA-AD) 0/1(깨끗해짐/거의 깨끗해짐)이었다.

[아토피피부염 관련 제 3상 임상 시험 주요 결과]
▲16주차에 EASI 75를 달성한 환자들은 린버크 15mg 투여군(MU1: 70%; MU2: 60%; AU: 65%)과 린버크 30mg 투여군(MU1: 80%; MU2: 73%; AU: 77%)이 위약군(MU1: 16%; MU2: 13%; AU: 26%) 대비 유의미하게 더 많았다(p < 0.001).3<br>▲16주차에 vIGA-AD 0/1을 달성한 환자들은 린버크 15mg 투여군(MU1: 48%; MU2: 39%; AU: 40%)과 린버크 30mg 투여군(MU1: 62%; MU2: 52%; AU: 59%)이 위약군(MU1: 8%; MU2: 5%; AU: 11%) 대비 유의미하게 더 많았다 (p < 0.001).3 <br>▲16주차에 임상적으로 의미있는 가려움 개선을 달성한 환자들은(극심한 가려움증 NRS 4점 이상 감소) 린버크 15mg 투여군(MU1: 52%; MU2: 42%; AU: 52%)과 린버크 30mg 투여군(MU1: 60%; MU2: 60%; AU: 64%)이 위약군(MU1: 12%; MU2: 9%; AU: 15%) 대비 유의미하게 더 많았다 (p < 0.001).3<br>▲15mg, 30mg 두 용량 및 단독, TCS병용요법 등 린버크 관련 모든 요법군에서 위약군 대비 임상적으로 의미있는 가려움 개선(극심한 가려움증 NRS 4점 이상 감소) 및 피부 깨끗해짐(EASI 75 기준, 2주) 달성이 치료 초기에 각각 관찰됐다.3 특히, MU1 및 MU2연구에서 30 mg 및 15mg 치료 시작 후 각 1일, 2일만에 가려움 증상의 빠른 개선이 유의하게 확인됐다.
▲린버크 관련 모든 요법군에서 16주차 에서 확인된 유효성은 52주차까지 유지되는 것으로 관찰됐다.
▲15mg, 30mg 두 용량에서 가장 흔한 이상반응(환자 중 2% 이상)은 상기도 감염(25.4%), 여드름(15.1%), 단순포진 (8.4%), 두통 (6.3%) 및 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 (CPK: 5.5%)였으며, 가장 흔한 심각한 이상반응은 중대한 감염이었다(1.0% 미만)
(표)Measure Up 1, Measure Up 2 및 AD Up 연구 주요 유효성 결과

◆강직척추염…성인 활동성 강직척추염 치료제로 승인
강직척추염은 주로 척추에 영향을 미치는 만성 염증성 근골격계 질환으로 통증, 운동성 제한 및 구조적 손상으로 환자를 쇠약하게 만드는 증상이 나타난다.
JAK억제제 계열에서는 최초로 강직 척추염 환자들의 치료 옵션인 린버크는 1일 1회의 15 mg용법 용량으로 기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 성인의 활동성 강직척추염의 치료제로 승인받았다.
이번 승인은 생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 치료 경험이 없고, 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)에 불충분한 반응을 보이거나 내약성이 없는 성인 활동성 강직척추염 환자 대상의 제2/3상 SELECT-AXIS 1 임상 시험에서 확인된 유효성 및 안전성을 근거로 이뤄졌다.
SELECT-AXIS1임상 연구 결과, 린버크는 치료 14주차에 위약군 대비 높은 ASAS40(Assessment of Spondyloarthritis International Society) 반응율을 보이며 1차 평가변수를 충족시켰다(52% 대 26%, P=0.0003).
또 린버크는 치료 14주차에 ASAS 부분적 관해(Partial remission), BASDAI50(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) 등 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 개선이 확인됐다.

◆건선관절염…단독투여 또는 비생물학적 항류마티스제제와 병용 투여
건선관절염은 피부와 관절을 포함한 여러 신체 부위에서 특징적인 징후가 나타나는 이종 및 전신성 염증성 질환으로 건선관절염 발병 시 환자의 면역체계는 건선, 통증, 피로, 관절 경직 등을 동반한 피부 병변 관련 염증을 유발한다.
린버크는 1일 1회의 15 mg용법 용량으로 하나 이상의 항류마티스제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선관절염의 치료제 승인받았다.
단독투여 또는 비생물학적 항류마티스제제와 병용 투여할 수 있다.
이번 승인은 비생물학적 항류마티스제제 또는 생물학적 항류마티스제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인 활동성 건선관절염 환자 대상의 제3상 SELECT-PsA 및 SELECT-PsA 2임상 시험에서 확인된 유효성 및 안전성을 근거로 한다.

이번 임상 시험에서 린버크는 치료 12주차에 위약군 대비 더 높은 ACR20 달성율을 보이며 1차 평가변수를 충족시켰다.
이와 함께 린버크는 아달리무맙 40mg 격주 투여요법과 비교해 치료 12주차 ACR20 지표에서 비열등성이 확인됐다.
또 린버크 투여 환자는 12주차 HAQ-DI와 16주차 PASI-75 지표에서 신체 기능 및 피부 증상 개선을 경험했으며, 치료 24주차 미세 질병 활성도(Minimal Disease Activity) 달성율이 위약군 대비 높게 나타났다.
한양대병원 류마티스내과 김태환 교수는 “강직척추염은 사회적으로 가장 활발하게 활동하는 45세 미만의 비교적 젊은 나이에 발병하고, 치료를 받지 않고 방치할 시 침범된 뼈가 손상돼 일상 생활에 지장을 주는 기능 장애가 발생할 수 있기에 적극적인 약물 치료가 필요하다 ”며, “이번 린버크의 강직척추염, 건선관절염 적응증 추가로 기존 치료 요법에 적절히 반응하지 않던 환자들이 삶의 질을 회복하고, 업무 생산성을 향상시키는 등 활발한 사회활동을 영위할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

한편, 린버크는 한국에서 2020년 6월 4일 하나 이상의 항류마티스제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 류마티스관절염 치료제로 허가 받았으며, 2020년 11월 1일부로 동 적응증으로 건강보험 급여 적용을 받고 있다.
[메디컬월드뉴스 김영신 기자]

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