1차 혹은 이전 치료 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자에게 벤클렉스타 치료 근거 데이터가 더해졌다.
애브비는 지난 5일 제62회 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH) 온라인 연례 회의 및 박람회에서 이같은 벤클렉스타(성분명: 베네토클락스)의 고정 치료 기간 병용요법을 평가한 3상 MURANO와 CLL 14 임상연구의 새로운 업데이트 결과를 발표했다.(초록125, 127,  1310).
애브비 의학부 총괄 존 헤이슬립(JohnHayslip) 의학박사는 “MURANO와 CLL14 임상연구는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 고정치료기간의 베네토클락스 병용 치료가 지속적인 무진행 생존을 달성하는데 도움이 되는 것을 보여준다”며, “이러한 반응은 벤클렉스타를 사용하면 만성 림프구성 백혈병 환자가 치료를 완료한 후 질병이 진행되지 않은 상태로 더 오래 생존할 수 있다는 사실을 뒷받침한다”고 말했다.
미국혈액학회 연례회의에서 발표된 MURANO 및 CLL14 임상연구 데이터를 통해 재발했거나 치료경험이 없는 만성 림프구성 백혈병 환자를 벤클렉스타 요법으로 치료하면 치료를 중단하더라도 표준 치료옵션과 대비해 장기간 지속되는 반응을 경험할 수 있게 된다는 것이 확인됐다.

◆MURANO 임상 시험 최종 기술적 분석 결과
MURANO 임상 시험[모든 환자의 추척 기간 중간값 59.2개월, 벤클렉스타와 리툭시맙 병용요법(VenR)  최소 3년중단; 초록125]의 최종 기술적(descriptive) 분석 결과, 다음과 같은 내용이 확인됐다.
▲연구자(INV) 평가 무진행 생존율(PFS,Progression-Free Survival)
고정 치료 기간 동안 재발성 또는 불응성(R/R) 만성 림프구성 백혈병 환자의 PFS 중앙값은 벤다무스틴과 리툭시맙 병용요법군(BR;HR 0.19, 95% CI: 0.15-0.26)은 17.0개월(95%CI: 15.5-21.7)이데 반해, 벤클렉스타와 리툭시맙 병용요법군은 53.6개월(95%CI: 48.4-57.0)이었다.
▲전체 생존율(OS, Overall survival) 추정치
벤다무스틴과 리툭시맙의 병용요법군(HR 0.40, 95 % CI: 0.26-0.62)이 62.2% (95 % CI : 54.8-69.6)인데 반해 벤클렉스타와 리툭시맙 병용요법군은 82.1% (95% CI : 76.4-87.8)로, 어느 쪽도 중앙값에 도달하지 못했다.
▲벤클렉스타와 리툭시맙 병용요법 완료시 미세 잔존 질환(MRD, minimal residual disease) 상태
치료 종료 시점에 질병 진행 없이 MRD음성에 도달한 환자는 양성 환자에 비해 PFS및 OS가 개선됐다.
MRD는 치료 후 체내에 남아있는 적은 수의 암세포를 말하는데 남아있는 세포의 수가 너무 적어서 신체적 징후나 증상을 일으키지 않으며 대개 기존의 방식으로는 감지될 수 없다.
▲일관된 안전성 프로파일 
벤클렉스타와 리툭시맙 병용요법의 안전성 프로파일은 각 개별 치료에서 알려진 안전성 프로파일과 일치했다. 5년간의 MURANO 업데이트 분석에서 심각한 안전성 문제는 새로 관찰되지 않았다.
백혈병·림프종학회에 따르면 미세잔존질환(MRD)은 치료 후 체내에 남아있는 적은 수의 암세포를 말한다.
남아있는 세포의 수가 너무 적어 신체적 징후나 증상을 일으키지 않으며 종종 기존의 방식으로는 감지되지 않는 경우도 있는데 이것을 감지 불가 미세잔존질환(uMRD, undetectable MRD)라고 한다.
의사는 MRD/uMRD이용하여 치료의 효과를 측정하고 재발 위험이 있는 환자를 예측한다.

◆3상 CLL14 시험의 기술적 분석 데이터
임상 시험에서 MRD 측정의 역할을 평가하는 3상 CLL14 시험의 기술적 분석 데이터도 발표됐다.
한 분석에 따르면 이전에 치료 경험이 없으면서 동반질환이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 오비누투주맙과 벤클렉스타로병용치료(Ven-Obi) 시, 부분 반응(PR)을 보인 환자들이 uMRD 수준에 도달하면 완전 반응(CR)을 보인 환자들과 유사한 결과를 보였음을 알 수 있었다.
이러한 데이터는 uMRD이면서 부분반응을 보인 벤클렉스타 병용요법군이 MRD를 보이면서 완전 반응을 보인 군보다 PFS가 더 길다는 것을 시사한다.
이것이 중요한 이유는 화학면역요법에 대해 부분 반응을 보이는 만성 림프구성 백혈병 환자가 완전 반응 환자에 비해 예후가 더 좋지 않기 때문이다.
이번 결과는 통계적 유의성에 대해서는 검증되지 않았다.(초록1310)
두 번째 분석에서는 CLL14 임상 시험에서 치료받은 환자의 클론 성장 패턴 또는 암세포가 얼마나 빨리 성장하고 퍼지는지를 조사했다. 분석 결과, 초기 MRD 반응에도 불구하고 해당 환자 그룹이 재발할 위험이 있음이 밝혀졌다.(초록 127)
4년간의 추적 분석에서, 오비누투주맙과 벤클렉스타 병용군(Ven-Obi)의 전체생존율은 85.3%이었고,  클로람부실과 오비누투주맙 병용군에서는 83.1%로나타났다 (Obi-Clb; HR 0.85, 95 % CI [0.54-1.35]; p=0.4929).
벤클렉스타는 애브비와 로슈가 공동 개발하고 있다. 벤클렉스타는 미국 내에서는 애브비와 로슈 그룹의 일원인 제넨테크가 공동 판매하며, 미국 외의 지역에서는 애브비가 판매한다.

◆3상 MURANO 임상연구
3상 MURANO 임상연구는 다국가, 다기관, 공개라벨, 무작위 배정 연구로 한가지 이상의 이전 치료 경험이 있는 재발성/불응성만성 림프구성 백혈병 환자 총 389명이 참여했다.
이번 연구는  벤다무스틴과리툭시맙 병용군(BR, n = 195)과비교하여 벤클렉스타와 리툭시맙 병용군(VenR,n = 194)에서의 유효성과 안전성을 평가하도록 설계됐다. 임상 시험에 참여한 환자의 연령 중앙값은 65세(범위 : 22 ~ 85 세)였다.
연구에서 연구자(INV) 평가 PFS의 1차 유효성 평가 변수가 충족됐다. 1차 분석 시, VenR의 PFS 중앙값은 BR의 17.0 개월에 비해 도달하지 못했다 (HR : 0.17; 95 % CI : 0.11- 0.25; p <0.0001). <br>1차 유효성 분석에서 PFS에 대한 추적 기간 중앙값은 23.8 개월(범위 : 0~37.4)이었다. 추가 평가 변수에는 IRC(독립 검토위원회) 평가 PFS, INV 및 IRC 평가 전체 반응률 (완전 반응 + 불완전 골수 회복을 동반한 완전 반응 + 부분 반응 + 결절성 부분 반응으로 정의됨), OS 및 MRD-음성 비율이 포함됐다.
리툭시맙과 병용요법을 받은 만성 림프구성 백혈병 환자에게서 가장 빈번하게 나타나는 심각한 이상 반응(≥5%)은 폐렴(9%)이었다.
모든 등급에서 가장 흔한 이상 반응(≥20%)은호중구감소증(65%), 설사 (40%), 상부 호흡기 감염(39%), 피로감(22%), 메스꺼움 (21%)이었다. 질병 진행이 없는 상태에서 마지막 베네토클락스 치료 후 30일 및/또는 마지막 리툭시맙 투여 후 90일 이내에 발생한 치명적인 이상반응이 환자의 2%(4/194)에서 보고됐다.

◆CLL14 임상 시험
독일 CLL 연구 그룹(DCLLSG)과 긴밀히 협력하여 수행된 전향적, 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정 3상 CLL14 임상 시험은 이전에 치료 경험이 없으면서 동반질환이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자(총누적 질병 평가 척도 [CIRS] 점수> 6 또는 크레아티닌 청소율 <70 mL/분)를 대상으로 Ven-Obi 병용요법 (n = 216) 대 Obi-Clb 병용요법(n= 216)의 유효성과 안전성을 평가했다. <br>치료법으로는 12개월의 고정 치료 기간 동안 벤클렉스타와 병용해 오비누투주맙을 6회의 사이클로 투여했다.
이 시험에는 432 명의 환자가 참여했으며, 이들 모두는 이전에 만성 림프구성백혈병 국제 워크숍 (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL) 기준에 따라 치료를 받은 경험이 없었다. 유효성은 IRC가 평가한 PFS에 기반이 됐다.
주요 2차 평가 변수는 말초 혈액 및 골수에서의 MRD 음성률, 전체 반응률과 완전 반응률, 말초 혈액 및 골수에서의 완전 반응 시 MRD 음성률, OS였다.
오비누투주맙 병용 요법을 받은 CLL 환자들에게서 발생하는 심각한 이상 반응은 주로 열성 호중구 감소증과 폐렴(각각 5%)으로 인한 것이었다.
모든 등급에서 가장 흔한 이상 반응(20% 이상)은호중구 감소증 (60%), 설사(28%) 및 피로감(21%)이었다. 질병 진행이 없는 상태에서 마지막 연구 치료 후 28일 이내에 치명적인 이상 반응이환자의 2% (4/212)에서 보고됐으며, 대부분은 감염으로 인해 발생했다.

한편 벤클렉스타(베네토클락스)는 B세포 림프종-2(BCL-2) 단백질에 선택적으로 결합하고 억제하는 혁신 신약  치료제이다.
일부 혈액암에서 BCL-2은 암세포가 자연세포사 또는 세포자멸사라고 불리는 자기 파괴 과정을 막는다. 벤클렉스타는 BCL-2 단백을 표적으로 세포자멸사의 과정을 복구하는데 돕는 작용을 한다. 
벤클렉스타는 애브비와 로슈가 공동 개발하고 있다. 미국 내에서는 애브비와 로슈 그룹의 일원인 제넨테크가 공동 판매하며, 미국 외에서는 애브비가 판매한다.
두 회사는 BCL-2 연구와 여러 혈액암 및 기타 암의 임상시험들에서 베네토클락스를 연구하기 위해 노력하고 있다.
벤클렉스타는 미국을 포함한 50개 이상의 국가에서 승인됐다.
[메디컬월드뉴스 김영신 기자]

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