브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS)와 화이자가 스페인 바로셀로나에서 개최된 2017 유럽심장학회(ESC)에서 EMANATE(Eliquis evaluated in acute cardioversion coMpared to usuAl
treatmeNts for AnTicoagulation in subjEcts with NVAF: 비판막성 심방세동 환자 대상 급성심율동전환술에 있어 기존 치료제 대비 엘리퀴스 평가) 4상 임상 연구 결과를 발표해 관심을 모았다.

이번 기술적, 비맹검, 무작위 4상 임상시험은 표준 치료법(비경구 헤파린 및/또는 비타민K 길항제) 대비 1일2회 복용하는 엘리퀴스 5mg[다음 중 2개에 해당되는 경우에 용량을 2.5mg 미만으로 조절함: 연령 80세 이상, 체중 60kg 이하, 또는 혈청 크레아티닌 수치 1.5 mg/dL(133μmol/L) 이상]의 안전성 및 효능을 알아보기 위해 진행됐다.

이 연구에서는 심율동전환술을 시행하는 비판막성 심방세동 환자에서 급성 뇌졸중, 전신색전증, 주요 출혈, 임상적으로 관련이 있는 비주요 출혈 및 모든 원인에 의한 사망 위험을 측정했다.

심율동전환술은 약물이나 전기충격 혹은 두 가지 방법 모두를 통해 진행될 수 있으며, 정상 심장박동을 빠르게 회복시킬 수 있다.

그러나 심율동전환술 시행 시 심장 내 혈전이 뇌 또는 기타 부위로 이동할 경우, 뇌졸중이나 전신색전증을 야기할 위험이 있다.

가이드라인에서는 심율동전환술이 고려되는 환자의 경우, 심율동전환술과 관련된 뇌졸중 발생 가능성을 최소화하기 위해 경구 항응고 치료를 3주 이상 받을 것을 권고하고 있다.

하지만 환자 처치가 지연되면 정상 심장박동으로 회복 및 유지시키기가 어려워질 수 있다.

비판막성 심방세동 환자에서는 보다 효과적으로 심장박동을 정상화하기 위해 심장전문의 또는 응급의학 전문의의 판단에 따라 조기에 심율동전환술을 받을 수 있다. 

화이자 글로벌 이노베이티브 헬스 사업부의 의학부 총괄을 맡고 있는 로리 오코너(Rory O'Connor) 는 “EMANATE 임상시험은 폭넓은 비판막성 심방세동 환자 모집단과 임상 환경에서 엘리퀴스의 효용성에 대한 이해를 넓히는 BMS-화이자의 노력을 보여주는 예이다”며, “이러한 연구 결과를 통해 고위험 환자를 비롯한 다양한 비판막성 심방세동 환자에서의 엘리퀴스 데이터가 지속적으로 축적되고 있다”고 밝혔다.

EMANATE 연구는 최근 비판막성 심방세동 진단을 받은 환자 중 48시간 미만의 항응고 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 엘리퀴스 투여군 또는 표준치료법(와파린 또는 헤파린) 투여군에 무작위 배정했다.

이 연구는 가이드라인에 따라 심장 내 혈전이 없는 것을 확인하고, 심율동전환술의 조기 시행 또는 심율동전환술을 시행하기 전 최소 3주간 항응고 치료를 허용하는데 영상 지침서(image guidance)를 사용하도록 권장했다.

항응고제는 심율동전환을 받은 후 30일 동안 무작위 배정해 투여되었으며, 심율동전환술을 실시하지 않는 경우에는 항응고제를 최대 90일 동안 투약하도록 했다.

엘리퀴스 용량은 1일2회 5mg(또는 기준 원칙에 따라 용량 감소)이었다. 영상 연구에서 심장에 혈전이 보이지 않는 경우, 심율동전환술 시행 전에 정상상태(steady-state)의 혈중 농도를 달성하기 위해 엘리퀴스를 5회 투여했다.

혈전이 발견되지 않은 경우, 심율동전환술 최소 2시간 전에 엘리퀴스 도입 투약량(loading dose) 10mg을 투여한 후 심율동전환술을 즉각 실시하고 이어서 유지요법을 진행했다.

연구 결과에 따르면, 임상에 참여한 전체 환자 집단(ITT:Intent-to-treat, n=1500명; 엘리퀴스 753명, 헤파린/VKA 747명) 중 엘리퀴스 환자군에서는 뇌졸중 혹은 전신색전증이 없었으며, 표준치료법 환자군에서는 6건의 뇌졸중(출혈성 1건, 허혈성 5건)이 나타났고 전신색전증은 없었다.

연구 약물을 1회 투여 받은 모든 환자를(n=1436명; 엘리퀴스 735명, 헤파린/VKA 721명) 대상으로 안전성 분석을 진행한 결과, 표준치료법 치료군 대비 엘리퀴스 치료군에서 주요 출혈 발생 건수와 임상적으로 의미 있는 비출혈 발생 건수가 적게 나타났다. (각각 3명 vs. 6명, 11명 vs. 13명) 

엘리퀴스는 출혈 위험을 증가시키거나 잠재적으로 치명적인 출혈을 일으킬 수 있다.

엘리퀴스 환자군에서 2건의 사망이 있었으며(투약 이전 급성 알코올성 간염으로 인해 1건, 대장 천공 관련 합병증으로 인해 1건), 표준치료법 환자군에서 1건의 사망이 있었다.

필라델피아 토마스제퍼슨대학교 시드니키멜의과대학 교수이자 라켄하우 의료 센터 및 브린 마우 병원 소속의 마이클 D. 에제코위츠(Michael D. Ezekowitz)는 “심장율동전환술 시행 시 뇌졸중 위험 감소를 위해 시행되는 기존 표준치료법(헤파린과 와파린)의 경우 모니터링 및 용량 조율을 고려해야 한다”며 “EMANATE 임상은 엘리퀴스가 대안적 접근이 될 수 있는 점을 시사했으며, 추가 연구를 통해 이번 연구 결과를 확증할 필요가 있다”고 설명했다.

BMS 엘리퀴스 개발 수석 크리스토프 쾨넨(Christoph Koenen) 부사장은 “환자 처치가 빠를수록 환자가 정상 심장박동을 회복할 가능성이 높은 만큼, 비판막성 심방세동 진단 후에 조기 심율동전환술을 선호하는 의료진이 많다”며, “이번 탐색적 데이터는 고위험 임상 현장에서 엘리퀴스의 잠재적인 효과에 대한 1차적 식견을 제공하고 있으며, 조기 심율동전환술 시행 시 항응고 치료에 대한 이해를 높이기 위해 추가적인 연구가 필요하다”고 밝혔다.