대한의원협회가 동아ST 스티렌정의 급여삭제와 관련해 3대 주요 이유를 제시했다.

의원협회는 11일 보도자료를 통해 “오는 11월 13일로 예정된 급여 삭제된 스티렌정의 ‘NSAID 투여로 인한 위염 예방’ 적응증에 대한 법원의 최종 선고에서 담당 재판부가 본 회의 의견을 받아들여 현명한 판결을 내릴 것이라 믿어 의심치 않는다”고 밝혔다.

의원협회가 제시한 주요 3대 이유는 ▲동아ST는 약속을 위반하였다 ▲임상적 유용성을 확실하게 입증하지 못한 스티렌 임상시험 연구 ▲1급 발암물질인 벤조피렌이 가장 많이 검출된 스티렌정 등이다.

한편 의원협회가 발표한 보도자료 전문은 다음과 같다.

[보도자료] 스티렌정(동아ST) 급여삭제와 관련한 최종 선고에서 담당 재판부의 현명한 판결을 기대한다.
2011년 5월 보건복지부는 스티렌정(동아ST)의 '비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)로 인한 위염 예방' 효능(이하 해당 적응증)의 임상적 유용성 판단을 유보하고, 2013년 12월말까지 임상적 유용성 입증을 위한 연구 및 논문게재를 조건으로 조건부 급여를 실시하였다.

 

하지만 동아ST는 약속기한 내에 자료를 제출하지 못하였고, 이에 지난 5월 14일 건강보험정책심의위원회(이하 건정심)는 스티렌정의 해당 적응증에 대한 급여삭제를 의결하는 한편, 그 동안 판매한 해당 적응증의 판매액(600억원 추정)을 환수하되 이에 대한 시기 및 방법은 보건복지부에 위임하였다.

 

이에 동아ST는 6월에 임상적 유용성을 입증한 논문이 게재될 예정이고, 임상시험을 위한 환자 모집이 어려웠다는 점 등의 이유를 들어 지난 5월말 복지부를 상대로 법원에 ‘보험급여제한 집행정지 가처분 신청’과 ‘약제급여기준변경처분취소 소송’을 제기하였다.

 

법원은 가처분 신청은 수용하였고, ‘약제급여기준변경처분취소 소송’은 3차례의 변론을 거쳐 오는 11월 13일 법원은 이 재판과 관련한 최종 선고를 내릴 예정이다.

대한의원협회는 담당 재판부가 현명한 판결을 내릴 것으로 기대하면서 스티렌의 급여삭제가 되어야 하는 이유에 대해 살펴보고자 한다.

1) 동아ST는 약속을 위반하였다.
2011년 6월 동아ST는 스티렌의 해당 적응증에 대한 조건부 급여를 받아들이면서 “당사는 보건복지부 공고 제2011-354호(2011.6.22.)에 따라 아래 사항을 준수할 것이며, 이를 확약하기 위하여 본 각서를 제출합니다”라는 각서에 서명하고, 각서이행을 담보하기 위한 지급보증서 등을 건강보험공단에 제공하였다.

이행각서에는 “당 사는 제1호 조건부 급여대상 약제에 대하여 붙임 ‘5개 효능군 기등재 의약품 평가 결과 조건부 급여 세부 지침’을 준수하며, 조건부 급여 조건 미준수 등으로 동 약제가 급여 제외되는 경우에는 국민건강보험공단 이사장이 고지하는 금액을 국민건강보험공단 이사장이 정하는 방법 등에 따라 상환한다”는 내용이 포함되어 있다.

그런데 이제 와서 “첫 임상시험 대상자 조건이 까다로워 임상이 늦어졌지만, 임상 조건 변경 후 조건부 급여의 근본적 목적인 임상적 유용성을 입증했다”는 주장을 펴고 있는 것이다.

하지만 이는 구차한 변명에 불과하며, 약속을 준수하지 못한 동아ST는 소송을 할 것이 아니라 이행각서에 따라 응당 책임을 졌어야 한다. 국내 최대 제약사가 각서까지 써가면서 한 약속을 헌신짝 버리듯이 내팽개친 것은 회사의 이미지에 스스로 먹칠을 한 것이다.

담당 재판부는 기등재 목록정비사업의 성격을 제대로 인식해야 한다.

2010년 건정심이 지지부진한 기등재 목록정비사업에 대한 신속정비방안을 제시하면서 “이 사업의 목적이 약제에 대한 완벽한 학문적 평가가 아니라 정비임을 감안, 방법론에 대한 논쟁이 없는 간략한 평가방식으로 추진하며, 이를 통해 단기간 내에 사업을 완료하여 국민 편익을 극대화하고, 갈등으로 인한 혼란 및 신뢰 저하 등 사회적 비용은 최소화한다”는 기본방향을 공표하였다.

지금 스티렌 급여제한과 관련하여 벌어지고 있는 소모적인 사회혼란과 갈등을 하루 속히 봉합하기 위해서는 법원의 현명한 판단이 요구되고 있다.

2) 임상적 유용성을 확실하게 입증하지 못한 스티렌 임상시험 연구
본 회는 동아ST가 아주 뒤늦게 게재한 해당 적응증에 대한 임상시험 논문이 설령 임상적 유용성을 입증하였다고 하더라도 앞서 언급한 대로 급여삭제 되어야 한다는 입장이다.

이와는 별개로 그 논문이 과연 스티렌의 임상적 유용성을 입증하였는지에 대해 분석할 필요가 있다.

동아ST는 스티렌 임상시험을 3월에 마치고, 4월 25일에 대한약학회지 영문판에 논문을 접수시켰으며, 대한약학회지는 5월 2일 논문게재결정을 하였다.

논문접수부터 게재결정까지 단 1주일 밖에 걸리지 않은 것이다. 물론 속전속결 심사가 모두 부실하다고 단정할 수는 없지만, 부실한 심사가 될 가능성이 높은 것 역시 사실이다.

이는 해당 학회지가 8월 21일에 이 논문에서 7개의 오자(Erratum)가 있음을 공지한 것에서도 간접적으로 추정할 수 있다. 

오자 중에는 좌우정렬도 되지 않고 잘 알아보지도 못하게 만들어놓은 표조차도 그대로 놔둔 것도 있다.

또한 주로 의약품과 의약품후보물질에 대한 기초적, 새로운 정보를 제공하려는 목적으로 신약발견(drug discovery), 의약품개발(drug development), 의약품작용(drug actions) 분야의 원저와 리뷰를 발간하는 대한약학회지 영문판(Archives of Pharmacal Research)이 환자 대상의 임상시험 논문을 심사ㆍ게재하기에는 다소 부적절한 측면이 있다.

만약 외국 유명 SCI 논문이라면 주요한 표도 엉망인 이런 논문을 1주일 만에 게재결정을 할 수 있었겠는가?

스티렌은 활성대조약인 미소프로스톨(Misoprostol)과의 비열등성 임상시험을 통해 효능을 입증한 것으로 나와 있다. 

활성대조약과 실험약의 효과 차이가 비열등성 한계(Margin of non-inferiority) 이내인 경우 실험약이 활성대조약보다 열등하지 않다고 보는 것이다. 활성대조약보다 열등하다는 것을 인정하고 시작한 것이기 때문에 비열등성 시험이란 용어는 어찌 보면 부적절한 명칭(misnomer)이다.

스티렌 논문에서는 제1차 유효성 평가변수인 내시경적 위 보호율(gastric endoscopic protection rate)을 67%로 하고 비열등성 한계를 17%로 설정하였는데, 이의 근거는 1989년 Lanza FL 등의 이부부루펜에 의한 위십이지장 점막손상의 예방에서 미소프로스톨 50, 100, 200 μg 용량의 효과 및 안전성에 대한 이중맹검 위약대조 연구이다. 

이 논문에서 미소프로스톨 200 μg을 1일 4회 복용하였을 때의 위점막 보호율은 67%로서 위약(27%)과는 40%의 차이가 있었다.

스티렌 논문에서는 이 40%의 효과 차이에 상응하는 비열등성 한계가 바로 17%라며 이를 비열등성 한계로 설정하였다. 

이는 스티렌의 효과가 미소프로스톨보다 17% 이상 낮지 않으면, 스티렌의 비열등성을 인정하겠다는 것이다.

활성대조약의 효과보다 17%가 낮은 약이라면 위 보호율이 50%에 불과하다는 것인데, 이 정도의 약을 효과가 있다고 볼 수 있을 지에 대해 많은 의구심이 든다.

이렇게 폭넓은 비열등성 한계 설정은 결국 위약보다도 유효하지 않을 가능성을 높일 뿐이다.

또한 비열등성 시험에서 중요한 것은 활성대조약의 치료효과의 크기(treatment effect size)가 그대로 발현되었는지의 여부이다. 그렇게 되려면 연구대상자 집단, 연구디자인, 연구기간, 복용약 등에서 과거 임상시험의 조건과 거의 동일해야 한다.

그런데 비열등성 한계 설정의 근거가 된 Lanza FL 등의 논문과 스티렌의 비열등성 시험 조건의 상이함이 여럿 발견되었다. 그 중 가장 결정적인 것은 Lanza FL 등의 논문에서는 미소프로스톨 200 μg을 1일 4회 복용하였으나, 스티렌 논문에서는 1일 3회만 복용하도록 하였다는 점이다.

이렇게 되면 원래 기대했던 미소프로스톨의 효과에 훨씬 못 미치게 되고, 이는 결국 스티렌의 비열등성이 입증된다 해도 아무런 의미가 없게 된다. 왜냐하면, 미소프로스톨의 기대된 치료효과가 제대로 발현될 것을 가정하여 스티렌의 비열등성을 입증한 것이기 때문이다. 

또한 피험자 선정과 유효성 평가에서 아주 이상한 점이 발견되었다. Lanza FL 등은 내시경상 위 및 십이지장 점막이 정상인(grade 0) 사람을 선정하고 유효성 평가에서도 위 보호율 계산에 grade 0인 피험자만 포함시킨 반면, 스티렌 논문에서는 십이지장 병변의 유무와 상관 없이 위 점막에 병변이 없는 grade 0 이외에도 점막출혈만 있는 grade 1 피험자도 선정하고, 유효성 평가에서는 grade 0 이외에도 점막출혈만 있는 grade 1까지도 위보호율 계산에 포함시켰다.

이렇게 되면, 임상시험 전에는 아무런 병변이 없는 grade 0이었던 피험자가 위점막 출혈이 있는 grade 1이 되더라도 위 보호율이 있다고 평가하게 되는 모순점이 발생하게 된다.

즉, 위 보호율에 대한 진정한 평가가 이뤄지지 않게 된 것이다. 따라서 임상시험 전에 grade 0과 1인 피험자가 실험군과 활성대조군에 몇 %씩 선정되었는지가 유효성 평가에 중요함에도 불구하고, 스티렌 논문에서는 이에 대한 자료는 전혀 찾아볼 수 없다.

또한 이처럼 원문과 유효성 평가변수의 정의가 달라져 버리면 미소프로스톨의 효과 크기가 원문과 많이 달라질 수 있어 스티렌의 비열등성이 제대로 입증될 수 없다.

결과적으로 스티렌은 NSAID 투여에 의한 위염예방효과에서 미소프로스톨에 비해 비열등하지 않을 수도 있으며, 설령 비열등성이 입증된다 하더라도 위약에 비해 효과가 별로 없는 약일 수도 있게 되었다.

이는 동아ST의 모티리톤정이 제2상에서는 위약보다 효과가 없으면서도, 제3상의 활성대조약인 가나톤정과의 비열등성 임상시험에서 비열등성이 입증되었다며 신약으로 허가된 것과 같은 양상이다.

스티렌의 해당 적응증을 제대로 입증하려 했다면, 활성대조약과의 비열등성시험과 동시에 위약대조군을 포함시키는 연구(a 3-arm trial)를 시행했어야 한다.

 
3) 1급 발암물질인 벤조피렌이 가장 많이 검출된 스티렌정
2013년 3월 식약처의 천연물신약에 대한 자체분석에서 6종의 천연물신약 중 1급 발암물질인 벤조피렌이 가장 많이 검출된 것은 스티렌정으로서 최대 16.1ppb가 검출됐다.

식약처의 ‘14년도(2분기까지) 유해물질 관리방안 검토결과에서도 11.75~16.09 ppb가 검출되었으며, 본 회가 올해 8월 일본 스미카분석센터에 의뢰한 분석에서도 19 ppb가 검출되었다.

이처럼 스티렌정에서는 고농도의 벤조피렌이 지속적으로 검출되고 있다. 벤조피렌은 국제암연구소(IARC)가 1급 발암물질로 분류할 만큼 DNA를 손상시켜 암을 유발하는 강력한 유전독성 발암물질이기 때문에 어느 수준 이상 섭취해야 암이 발생하는 역치란 존재하지 않는다.

한편, EU, 미국, 일본이 주축이 된 의약품국제협력조화회의(ICH)는 2014년 6월 발간한 가이드라인 M7에서 의약품에 함유된 유전독성 발암물질을 평생 섭취하더라도 10만명 중 1명 이하에서 암이 발생할 정도의 섭취허용량은 벤치마크용량(BMDL10)을 10,000으로 나누어 구할 수 있다고 하였다. 

이에 따른다면, 벤조피렌의 1일 섭취허용량은 0.01 ng/kg/d가 되어, 체중 60 kg인 성인은 1일 0.6 ng 이하를 섭취해야 암이 발생할 위험이 거의 없다.

본 회의 분석에서 스티렌정 1정에 6.2 ng의 벤조피렌이 잔류하고 있으며 1일 3회 복용하면 벤조피렌 섭취량이 18.6 ng에 달하여, ICH의 가이드라인에 따른 1일 섭취허용량(0.6 ng)보다 31배나 많이 섭취하게 된다.

환자를 치료하기 위한 의약품에서 가장 강력한 유전독성 발암물질인 벤조피렌이 고농도로 검출된다는 것은 국민건강을 상당히 심각할 정도로 위협하고 있다. 스티렌정을 복용하여 NSAIDs 투여로 인한 위염을 예방하려다가 암에 걸릴 수도 있는 황당한 일이 벌어지고 있는 것이다.

결론
11월 13일 급여삭제된 스티렌정의 ‘NSAID 투여로 인한 위염 예방’ 적응증에 대한 법원의 최종 선고에서 담당 재판부가 본 회의 의견을 받아들여 현명한 판결을 내릴 것이라 믿어 의심치 않는다.